Al fundarse la ciudad de Salta, se dispuso de un solar para ser ocupado por la Orden Franciscana, en el cual se comenzó a construir el templo y convento, concluyendo su obra en el año 1625, en forma precaria, lo que obligo a la construcción de un segundo templo en 1674, destruido por un incendio en el siglo XVIII. 

Por ese motivo, y bajo la dirección de Fray Vicente Muñoz, autor ya de la Iglesia de San Francisco en Buenos Aires y de la cúpula de la Catedral de Córdoba, se comenzó a construir el actual templo. 

Esta Iglesia, donde se ofició el funeral de los caído en la Batalla de Salta en 1813 con la presencia de Belgrano y otros héroes,  muestra en su estructura la influencia de dos cúpulas de catedrales española, la de Zamora y Salamanca, y fue reformada en 1870 por el Arq. Fray Luis Giorgi, quien modificó el frente, levantando la torre que acompaña al templo, la que se transformo en la más alta de Sudamérica, con sus 53 mts. de altura.